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Le malattie genetiche

Cancro ereditario del colon-retto non poliposico - Sindrome di Linch (HNPCC)

CLINICA e PROGNOSI

La sindrome di Lynch, nota anche come Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC), è una sindrome di predisposizione genetica che aumenta il rischio di sviluppare un cancro del colon-retto (CCR) nel corso della vita. Oltre a questo tumore, le persone affette sono geneticamente predisposte a sviluppare anche tumori ad altri organi, come endometrio, intestino tenue, tessuto uroteliale (pelvi renale e uretere), stomaco, ovaio, pancreas e vie biliari, cervello, ghiandole sebacee.

Nonostante la definizione “Non-Polyposis”, anche i CCR di questa sindrome si sviluppano a causa dalla trasformazione maligna di polipi adenomatosi, che non sono però numerosi e diffusi come invece si osserva nella Poliposi Adenomatosa Familiare.

Il CCR è una neoplasia dell’apparato gastrointestinale che rappresenta il 10-15% di tutti i tumori ed è la seconda causa di morte per tumore in Italia e in Europa. L’incidenza annua è di circa 50 nuovi casi ogni 100.000 abitanti, ma varia in funzione dell’area geografica ed è superiore nei maschi rispetto alle femmine. Studi epidemiologici indicano che nella eziologia dei CCR entra in gioco una combinazione di fattori genetici ed ambientali, tra cui una dieta ricca di grassi animali e a basso consumo di vegetali e fibre, l’obesità e la bassa attività fisica.

Circa il 20% dei pazienti hanno una storia familiare di CCR, ma solo il 3% circa dei casi può essere ricondotto alla Sindrome di Lynch. Mentre nella popolazione generale l’età media alla diagnosi dei CCR è tra i 60-65 anni, nella Sindrome di Lynch è circa 45 anni.

 

GENETICA

La sindrome Lynch è una condizione di aumentata suscettibilità genetica che si trasmette come carattere autosomico dominante. È geneticamente eterogenea, in quanto può essere causata da mutazioni in uno dei geni del Mismatch Repair (MMR): MSH2, MLH1, MSH6 e PMS2, responsabili del 40%, 30%, 15%, 15% circa dei casi, rispettivamente.

Recentemente è stato individuato un nuovo gene, EPCAM, localizzato in prossimità di MSH2 nel cromosoma 2, che è responsabile di una piccolissima frazione di casi di HNPCC. L’eliminazione di EPCAM causata da ampie delezioni si associa infatti all’inattivazione del gene MSH2 a valle, che viene “spento” a causa di meccanismi di regolazione alterati.

Le mutazioni che causano la sindrome di Lynch comprendono differenti tipi di alterazione, puntiformi e ampi riarrangiamenti genici, in condizione di eterozigosi. Esistono tuttavia rari pazienti in cui entrambe le copie (alleli) di un gene MMR presentano mutazioni, uno ereditato dal padre e uno dalla madre. In queste condizioni, definite Constitutional mismatch repair-deficiency syndrome (CMMR-D), si osservano già in età pediatrica polipi e cancri intestinali, ma spesso anche neoplasie cerebrali, sarcomi, leucemie e linfomi.

 

DIAGNOSI

La diagnosi clinica si basa sui criteri di Amsterdam e viene integrata dalla verifica di altri criteri (Bethesda) che oltre alla storia familiare considerano anche l’età alla diagnosi, la presenza di tumori multipli e la loro istologia. Tuttavia, la diagnosi di sindrome di Lynch vera e propria richiede la conferma molecolare, ossia lo screening molecolare per l’identificazione di mutazione in uno dei 4 geni del MMR o EPCAM.

L’instabilità micro satellitare (MSI) caratteristica dei tumori della sindrome di Lynch è alla base di un test sul DNA tumorale che viene eseguito per indirizzare la diagnosi genetica. La verifica di MSI viene affiancata generalmente anche da un test immunoistochimico sul tessuto tumorale con anticorpi diretti contro le diverse proteine del MMR, in modo da identificare quali proteine non sono espresse normalmente. La rispondenza ai criteri di Bethesda, la presenza di MSI e l’assenza di reattività per una proteina MMR confermano infatti la possibile esistenza di un difetto MMR e forniscono l’indicazione a procedere con il test genetico.

 

DIFETTO MOLECOLARE

I geni MMR rappresentano un importantissimo sistema di riparazione degli appaiamenti errati del DNA. Quando questi geni non funzionano a causa di una mutazione inattivante, gli errori generati spontaneamente durante la replicazione del DNA non vengono corretti e questo espone le cellule all’accumulo di mutazioni somatiche che facilitano lo sviluppo di tumori in vari organi. Una conseguenza dell’inattivazione del MMR è l’instabilità dei microsatelliti (MSI), che consiste nella presenza di piccole inserzioni e delezioni in brevi sequenze di DNA ripetute di tipo microsatellite che si creano in conseguenza dello “scivolamento” della polimerasi e che non vengono corrette. L’instabilità MSI è quindi una caratteristica peculiare dei tumori della S. di Lynch, mentre la maggior parte dei CCR sporadici non ereditari sono “stabili” e vengono definiti MSS.

Dal punto di vista clinico la sindrome è definita dai cosiddetti criteri di Amsterdam: un criterio di numero (almeno 3 soggetti della stessa famiglia affetti da CCR); un criterio di familiarità (pazienti uniti da un legame di parentela di primo grado, su due generazioni successive); un criterio d'età (almeno un tumore diagnosticato prima dei 50 anni). Mentre i criteri originali del 1990 (Amsterdam-I) consideravano esclusivamente il CCR, quelli modificati nel 1999 (Amsterdam-II) includono nella definizione anche altri importanti tumori dello spettro, precisamente endometrio, intestino tenue e urotelio.

 

 

TERAPIA

I trattamenti dei CCR della HNPCC non differiscono solitamente da quelli standard per il CCR sporadico nella popolazione generale. Tuttavia, al momento della diagnosi di cancro, nei pazienti più giovani è bene considerare a scopo preventivo anche l’opzione di resezioni più estese o colectomia (sub)totale. Inoltre, sebbene esistano evidenze sperimentali e cliniche di una possibile resistenza a chemioterapie basate sul Fluoro-Uracile, non sono attualmente consigliate variazioni nei trattamenti farmacologici standard.

Una gestione clinica più efficace dei pazienti e dei familiari sani portatori della mutazione MMR mira principalmente alla prevenzione, la quale deve tenere conto del fatto che il rischio di sviluppare un CCR varia tra il 40 e 85% (più alto nei maschi rispetto alle donne), quello per endometrio è del 40-60%, mentre il rischio per ciascuno degli altri tumori è inferiore al 10%, ma il rischio cumulativo di cancro nel corso della vita si avvicina al 100%.

Il programma di prevenzione consigliato dalle linee guida del gruppo di studio internazionale sulla HNPCC (InSIGHT) si basa su esami per la sorveglianza delle neoplasie del colon-retto e degli altri organi. In particolare, l’obiettivo della prevenzione colica è di individuare ed asportare precocemente i polipi adenomatosi. Essa viene quindi effettuata mediante colonscopia che, in assenza di sintomi, va eseguita ogni 1-2 anni a partite dai 20-25 anni. Esame ginecologico, ecografia e biopsia transvaginale, a partire dai 30-35 anni, ed isterectomia profilattica sono invece consigliati per la prevenzione del tumore uterino.

Sono in corso studi di chemio-prevenzione per valutare la possibilità di prevenire l’insorgenza dei CCR con l’impiego di farmaci, quali antiinfiammatori, e fibre.

 

 

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