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Network Genetico Italiano Sloveno

Le malattie genetiche

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

CLINICA e PROGNOSI

La Poliposi adenomatosa familiare (FAP), chiamata anche Poliposi Adenomatosa Colica (APC)è una sindrome caratterizzata dallo sviluppo di un grande numero di polipi adenomatosi (adenomi). Nelle forme “diffuse” gli adenomi sono centinaia o migliaia e sono distribuiti in tutto l’intestino crasso (colon, sigma e retto). Gli adenomi rappresentano una delle tappe iniziali della trasformazione neoplastica dell’epitelio intestinale e, se non rimossi, tendono a evolvere in tumori maligni. Quindi la storia naturale della malattia è contraddistinta dalla comparsa pressoché inevitabile di uno o più carcinomi colo-rettali (CCR) all’età media di 39 anni, ossia molto più precocemente rispetto alla popolazione generale. È molto frequente anche la comparsa di polipi nello stomaco e nell’intestino tenue. Mentre i primi generalmente non hanno la tendenza di evolvere verso forme maligne, quelli del duodeno causano tumori nel 5% dei casi.

La FAP presenta spesso anche manifestazioni extraintestinali come tumori fibrosi (desmoidi, localizzati nella parete addominale o intra-addominali), osteomi mandibolari, anomalie dei denti, ipertrofia congenita dell'epitelio pigmentato della retina (CHRPE). Si parla in questo caso di Sindrome di Gardner. Un’altra variante clinica della FAP è la Sindrome di Turcot, in cui gli adenomi e CCR si associano a tumori del sistema nervoso centrale, per lo più medulloblastomi.

Infine, i pazienti FAP hanno anche un rischio aumentato di sviluppare tumori della tiroide, del fegato (epatoblastomi) e carcinomi cortico-surrenali.

La FAP è una malattia ereditaria, responsabile di meno dell’1% dei CCR. La prevalenza nella popolazione generale è stimata 1:8.000-10.000, l’incidenza è circa 2.3-3.2/100.000.

GENETICA

La FAP è trasmessa come carattere autosomico dominante, a penetranza pressoché completa. È dovuta a mutazioni germinali nel gene APC, localizzato nel braccio lungo del cromosoma 5 (5q21-q22). Circa il 70% dei pazienti hanno una storia familiare positiva per polipi e CCR, mentre i rimanenti casi presentano una mutazione “de novo”, cioè insorta durante il processo di formazione dei gameti e non ereditata da un genitore affetto. Nel 10-15% di questi si osserva inoltre mosaicismo.

Nella FAP le mutazioni di APC sono estremamente eterogenee, anche se la maggior parte sono mutazioni puntiformi troncanti localizzate nell’esone 15, l’ultimo e più grande del gene. Ampi riarrangiamenti (delezioni e duplicazioni) si identificano nel 10-15% dei casi. È stato osservato un certo grado di corrispondenza tra mutazione (genotipo) e manifestazioni cliniche (fenotipo): le mutazioni localizzate nelle parti estreme del gene si associano generalmente a una sintomatologia clinica più blanda.

DIFETTO MOLECOLARE

Il gene APC è un gene oncosoppressore con molteplici funzioni. La proteina prodotta da questo gene interviene infatti nella trasmissione dei segnali proliferativi innescati dalla molecola WNT, nell’adesione e nella migrazione delle cellule epiteliali,  nonché nel mantenimento della stabilità dei cromosomi. Quando mutata, non svolge più correttamente queste funzioni.

È bene ricordare che il gene APC ha anche un importante ruolo nella eziologia dei CCR sporadici nella popolazione generale: quando nel corso della vita una o più cellule della mucosa intestinale acquisiscono una mutazione di questo gene, viene innescato un processo di trasformazione cellulare che può portare alla formazione di un polipo, il quale può successivamente degenerare a cancro.

DIAGNOSI

La diagnosi si basa sul quadro clinico completo, sulla storia familiare e sull’esame istologico di polipi asportati nel corso di una colonscopia, per confermare che si tratti di adenomi. È necessaria infatti la diagnosi differenziale con altre malattie che manifestano polipi intestinali (sindrome di Peutz-Jeghers, poliposi giovanile familiare o iperplastica, poliposi MUTYH-associata, sindrome di Lynch).

Sebbene la formazione degli adenomi colo-rettali sia un processo continuo nel tempo, una classificazione condivisa, basata sul numero di polipi ed età di insorgenza della malattia, distingue due forme di poliposi adenomatosa familiare:

  • FAP Classica: più di 100 adenomi colo rettali in età precoce già a partire nella seconda decade di vita, con comparsa dei sintomi dalla terza decade;
  • FAP Attenuata (AFAP): decorso clinico più leggero, solitamente con meno di 100 polipi, e manifestazioni cliniche ritardate di 10-25 anni rispetto alla FAP. Il numero minimo di polipi al di sopra del quale è possibile fare diagnosi di AFAP non è ben stabilito, ma generalmente la definizione viene adottata in presenza di almeno 10-15 polipi.

La diagnosi clinica è confermata, ove possibile, dal test genetico. Se è identificata la mutazione del gene APC, il test genetico deve essere esteso ai consanguinei di primo grado. Viene consigliato di eseguire questo test a scopo predittivo già all’età di 10-12 anni. Sono disponibili inoltre test genetici presintomatici e di diagnosi prenatale.

TERAPIA

Come per altre sindromi di predisposizione a tumori, anche nella FAP si punta maggiormente alla prevenzione rispetto alla terapia. I programmi di sorveglianza suggeriti dalle linee guida del gruppo di studio internazionale sui tumori gastrointestinali ereditari (InSIGHT) nei portatori di mutazioni APC prevedono sigmoidoscopie e/o colonscopie ogni 1-2 anni a partire dai 10-12 anni di età nella FAP, e 18-20 anni nella AFAP. Tuttavia va tenuto presente che le persone affette da FAP classica hanno un rischio del 100% di sviluppare i CCR nel corso della loro vita e il numero di adenomi diventa presto talmente elevato da non consentire di rimuovere per via endoscopica tutte le lesioni. Per prevenire i CCR si preferisce quindi procedere a interventi chirurgici “profilattici” con la rimozione di tutto l’intestino crasso (colectomia totale). Questa viene consigliata solitamente tra i 16 e 18 anni, 10-30 anni più tardi nelle forme attenuate. Se viene lasciata la porzione terminale del retto, è necessario continuare a controllare con endoscopie periodiche questo tratto di intestino per rimuovere eventuali nuovi polipi.

La prevenzione farmacologica con antiinfiammatori non steroidei, ad esempio Celecoxib e altri inibitori di COX-2, possono essere considerati nei pazienti per posticipare quanto più possibile la colectomia profilattica o, dopo la chirurgia, per ridurre l’insorgenza di adenomi nel retto residuo.

Tra tutte le manifestazioni extra-coliche, il cancro al duodeno e i desmoidi sono attualmente le due cause principali di mortalità dopo colectomia totale, è quindi necessaria la loro diagnosi e il trattamento precoce. E’ auspicabile che gli studi in corso possano presto migliorare anche la gestione di questi tumori.