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Network Genetico Italiano Sloveno

Le malattie genetiche

Poliposi MUTYH-associata (MAP)

CLINICA e PROGNOSI

La poliposi del colon associata a mutazioni del gene MUTYH (MUTYH-Associated Polyposis, MAP) è caratterizzata dall’insorgenza di numerosi polipi adenomatosi nel colon-retto che possono evolvere in cancro colo-rettale (CCR) nel corso della vita. Essa è clinicamente molto simile alla FAP, dovuta a mutazioni di APC, ma a differenza di questa, accanto ai classici polipi di tipo adenomatoso si sviluppano frequentemente anche polipi di tipo serrato e iperplastici. Sebbene si osservi un’ampia variabilità clinica, la maggior parte dei pazienti sviluppa un numero di polipi relativamente basso, compreso tra 15 e 100. L’età media alla diagnosi di poliposi è di circa 45 anni e nel 50% dei casi è già presente un CCR al momento della diagnosi.

I polipi rappresentano il segno caratteristico di questa malattia, ma la MAP è in realtà una “sindrome” caratterizzata anche dalla non rara presenza di altre manifestazioni extra-coloniche benigne e maligne, tra cui polipi e tumori di duodeno, stomaco e, in minor misura, tumori dell’ovaio, della vescica e delle ghiandole sebacee della cute.

La MAP è una malattia ereditaria, responsabile di meno dell’1% dei CCR. La prevalenza nella popolazione generale è circa 1:5.000-10.000, ma è necessario raccogliere ulteriori dati in diverse popolazioni per avere stime più precise.

 

GENETICA

La MAP è trasmessa come carattere autosomico recessivo e questo la distingue dalla FAP, clinicamente simile ma con trasmissione di tipo dominante. I pazienti affetti da poliposi MAP hanno mutazioni in entrambi gli alleli del gene MUTYH, localizzato nel cromosoma 1, e la MAP si manifesta quindi in forma sporadica o in più fratelli nati da genitori non affetti.

Le mutazioni riportate più frequentemente in letteratura sono la p.Tyr179Cys e la p.Gly396Asp, rilevate in più del 50% dei pazienti MAP appartenenti a popolazioni Caucasiche. In realtà esiste un’ampia variabilità etnica e i dati disponibili sono a sostegno dell’esistenza di un effetto fondatore che influenza la diversa distribuzione geografica delle mutazioni MUTYH.

L’espressività relativa al numero di polipi è estremamente variabile, in parte probabilmente legata al tipo di mutazioni presenti. La penetranza per lo sviluppo del CCR nel corso della vita di un paziente con MAP raggiunge l’80%. Viceversa, il rischio di sviluppare polipi e cancro di persone con una sola mutazione del gene MUTYH (portatori eterozigoti, ad esempio genitori e figli di un paziente MAP) è uguale o di poco superiore a quello della popolazione generale.

 

DIFETTO MOLECOLARE 

Il gene MUTYH rientra nel gruppo dei geni “mutatori”, in quanto codifica per una proteina coinvolta nel sistema di riparazione del DNA per escissione di basi (Base Excision Repair, BER). La proteina MUTYH è localizzata sia nel nucleo che nei mitocondri, ed interviene nella riparazione del DNA in entrambi i distretti. Il sistema BER rimuove in maniera specifica i danni provocati da agenti ossidanti, in particolare la Guanina ossidata (8-Oxo-G), ed è in grado di correggere alcune mutazioni che si generano in conseguenza di queste ossidazioni, principalmente le sostituzioni G>T (Guanina>Timidina) del DNA.

A causa di un sistema di riparazione inefficiente dovuto a MUTYH mutato, nei polipi e tumori dei pazienti MAP si osserva quindi una tendenza ad accumulare proprio questo tipo di mutazione G>T in oncogeni, primo fra tutti K-ras, ed in geni oncosoppressori, tra cui APC.

  

DIAGNOSI

La diagnosi si basa sul quadro clinico completo, sulla storia familiare e sull’esame istologico di polipi asportati nel corso di una colonscopia, per confermare che si tratti di adenomi e/o polipi serrati e/o iperplastici. E’ necessaria infatti la diagnosi differenziale con altre malattie che manifestano polipi intestinali (FAP, poliposi giovanile familiare o iperplastica, sindrome di Peutz-Jeghers, sindrome di Lynch). Un criterio clinico importante che può indirizzare verso la diagnosi di MAP piuttosto che FAP è il numero di polipi, poiché la poliposi non è mai di tipo diffuso con centinaia/migliaia di polipi.

La diagnosi genetica con l’identificazione delle mutazioni MUTYH è però fondamentale ai fini di un corretto inquadramento clinico, della consulenza genetica e dell’individuazione dei soggetti a rischio. Da alcuni anni i test molecolari sono entrati nella pratica clinica per la diagnosi di MAP e possono essere usati anche come test presintomatici/predittivi in individui appartenenti a famiglie con mutazione MUTYH nota. Considerata la modalità di trasmissione autosomica recessiva, il rischio di malattia riguarda essenzialmente solo i fratelli del paziente MAP, mentre il test predittivo in genitori e figli ha utilità limitata.

 

TERAPIA

La sorveglianza endoscopica mediante colonscopia totale è efficace per la prevenzione del CCR in molti pazienti affetti da poliposi MAP. Tuttavia, nel momento in cui si incontrano difficoltà nell’asportazione endoscopica dei polipi a causa della loro eccessiva numerosità e/o dimensione, la chirurgia profilattica con asportazione totale o subtotale del colon-retto diventa una valida alternativa.

Le linee guida internazionali del gruppo InSIGHT raccomandano la colonscopia a partire dai 18-20 anni e le endoscopie gastriche e duodenali dai 25-30 anni, ad intervalli da definire singolarmente in base alla severità clinica. Non ci sono per ora raccomandazioni particolari per la prevenzione e la diagnosi precoce di altri tumori.