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Network Genetico Italiano Sloveno

Le malattie genetiche

Retinite pigmentosa

CLINICA

La retinite pigmentosa (RP) è costituita da un gruppo di malattie ereditarie della retina che provocano una perdita progressiva della vista, e presenta una prevalenza di circa 1 su 3500-4000 nati. La forma tipica è la distrofia tipo bastoncelli-coni che insorge in età adolescenziale e che si manifesta con cecità notturna, seguita dalla perdita progressiva della vista diurna, del campo visivo periferico, e può portare a cecità dopo alcune decadi. Alcuni casi estremi possono avere una rapida evoluzione in una-due decadi o, invece, una progressione più lenta che non porta mai a cecità.

Alcuni pazienti presentano delle forme di RP atipiche che si differenziano dal quadro clinico finora descritto, e di cui le più importanti sono la RP sine pigmento (degenerazione retinica accompagnata da alterazioni pigmentarie assenti o lievi), la RP a settore (processo degenerativo circoscritto solo a un settore del fondo oculare), retinite puntata albescente (la retina presenta una moltitudine di punti bianchi che evolvono poi in una diffusa granulosità).

Generalmente, la RP non è sindromica, anche se sono note diverse forme associate a sindromi, di cui le più frequenti sono la sindrome di Usher (nel 14% dei casi) associata a sordità, e la sindrome di Bardet-Biedl, più rara, caratterizzata da obesità, ritardo mentale, polidattilia postassiale, ipogenitalismo e anomalie renali.

 

GENETICA

I geni responsabili di RP sono molti e sono stati identificati almeno 40 geni/loci responsabili della RP non sindromiche ed esiste quindi un’estrema eterogeneità genetica. A seconda del gene coinvolto, la trasmissione della retinite pigmentosa può essere autosomica dominante (AD, 15-25% dei casi), autosomica recessiva (AR, 5-20%) o recessiva legata al cromosoma X (XL, 5-15%); inoltre la penetranza della malattia può essere incompleta, cioè non sempre la presenza di mutazione si accompagna a segni o sintomi di malattia.

La maggior parte dei geni coinvolti codifica per proteine localizzate nei bastoncelli, talora anche nei coni, con funzioni quali la trasduzione dello stimolo visivo (tra cui la rodopsina), strutturazione del citoscheletro (periferina/RDS), trasporto intracellulare di sostanze, differenziamento dei fotorecettori, composizione della matrice extracellulare (USH2A), e metabolismo lipidico. Altri geni dirigono la sintesi di proteine dell’epitelio pigmentato retinico (EPR), coinvolte nel metabolismo del retinolo e nella fagocitosi dei segmenti esterni dei fotorecettori, processo che serve a rigenerare i dischi esterni membranosi di rodopsina.  

Alcuni dei geni principalmente coinvolti sono: RHO (25-30% dei casi delle forme AD), RDS (5-10% delle forme AD), RP1 (5-10% delle forme AD), ABCA4 (5% delle forme AR), PDE6A (3-4% delle forme AR), PDE6B (3-4% delle forme AR), USH2A (sindrome di Usher, 5% delle forme AR), RPGR (almeno il 10% del totale dei casi di RP, 55% delle forme XL, 25% dei casi sporadici), RP2 (8% delle forme XL).

 

DIAGNOSI STRUMENTALE E TEST GENETICO

L’iter diagnostico della RP è piuttosto complesso e si basa sul rilevamento di manifestazioni cliniche associate a un’accurata anamnesi familiare.

La diagnosi clinica di RP viene dunque stabilita in presenza delle seguenti caratteristiche:

I)               disfunzione dei bastoncelli (con valutazione dell’adattamento al buio, elettroretinogramma-ERG, risposta dei bastoncelli non individuabile o di ampiezza ridotta e con tempo di latenza aumentato);

II)             perdita progressiva della funzione dei fotorecettori;

III)            perdita della visione periferica;

IV)           coinvolgimento bilaterale.

 

A causa dell’eterogeneità genetica che caratterizza la RP, il test genetico per l’identificazione della mutazione causativa di malattia è estremamente lungo e complesso e spesso non è informativo (non riesce cioè ad identificare la mutazione responsabile della malattia). Per effettuare il test genetico prenatale è necessario conoscere prima la mutazione causativa di malattia nella famiglia in esame.

In base all’anamnesi familiare, in caso di più soggetti affetti in famiglia si può stabilire il tipo di trasmissione presente in quella specifica famiglia e dunque, effettuare il test genetico in maniera specifica. Tuttavia, a causa dell'estrema eterogeneità genetica della malattia, la diagnosi molecolare è possibile solo per alcuni geni. Attualmente vengono utilizzati degli array specifici per la RP e metodiche di Next Generation Sequencing (NGS) per la valutazione di pannelli di geni causativi.

 

 

TERAPIA

Ad oggi non è disponibile una terapia in grado di arrestare la progressione della malattia o di restituire la vista, e dunque la prognosi risulta infausta. L'approccio terapeutico permette di rallentare il processo degenerativo e consiste nella protezione dalla luce solare e nella somministrazione di una terapia vitaminica, nel trattamento delle complicanze (cataratta e edema maculare) e nel sostegno sociale e psicologico dei pazienti. Tuttavia, stanno emergendo nuove strategie terapeutiche dalla ricerca quali approcci di terapia genica e di neuroprotezione.